1、背景介绍
阿尔茨海默病（AD）是最困难的神经系统疾病之一，因为没有有效的生物标记物可以预测疾病进展，也没有治愈方法。目前，利用正电子发射断层扫描（PET）医学成像技术可以观察其病理学改变，利用脑脊液和血浆也可测定其关键蛋白含量，在临床上已有一定应用。然而，以上方法成本高、侵入性强，因此，找寻血液生物标记物十分重要[1]。本文将介绍AD相关最新标记物。
在过去的十年中，AD的血液生物标志物的发现和开发取得了加速的进展，目的是提高生物标志物指导下的评估的可及性、便利性和简单性。最初，对AD血液生物标志物的研究主要集中在β淀粉样蛋白病理生理学和神经变性的标志物上。然而，一个能提供AD具体证据的生物标志物仍然是一个高度优先事项。
由高度磷酸化的tau蛋白（p-tau）组成的神经元纤维缠节（NFT）是阿尔茨海默病（AD）的标志性病理特点之一。脑脊液（CSF）中的p-tau181已经被认为是NFT的标志物，被用于支持临床AD的诊断和轻度认知障碍的预测。这激发了开发基于血液的p-tau生物标志物的尝试[2]。
2、Tau结构和磷酸化
Tau蛋白由MAPT基因编码，在成年人类大脑中有六种异构体（长度从352到441个氨基酸不等）（一种较长的异构体在周围组织中占主导地位）。tau蛋白序列分为一个氨基末端区域、一个中间区域、一个微管结合区域和一个羧基末端。
由于选择性剪接，N端区域在第45和103个氨基酸之间可以有0、1或2个插入点（分别产生0N、1N和2N tau）。微管结合区由三个或四个伪重复结构域（R1-R4；图1）组成。中间区域有几个苏氨酸和丝氨酸残基，其被特定激酶磷酸化有生理和病理生理的影响。虽然磷酸化的tau有已知的生理功能，包括维持微管的组装和稳定，但超过特定阈值的磷酸化有病理生理的后果。在AD期间，大脑中磷酸化tau的某些部分会逐渐聚集成不溶性的丝状沉积物，在神经病理学和PET中可以检测到。同时，一些可溶性的p-tau部分越来越多地分泌到CSF中，在那里可以检测和量化，提供疾病状态的间接证据。病理性tau可以在多个表位磷酸化，包括181、199、202、205、217、231、235和396个氨基酸[3]。
3、p-tau与AD分期
按照tau蛋白和p-tau蛋白可以将AD分为三个时期：淀粉样蛋白出现期(Amyloid plaques initiated)，神经异常出现期(Neuronal dyfunction begins)，神经退行加速期（Neurogeneration accelerates）。在神经退行加速期中不溶性的神经纤维缠结（NFT）出现，且tau蛋白217的磷酸化在AD症状出现的21年前（-21EYO）就发生了，远早于NFT的出现[4]。
4、p-tau与AD的鉴别诊断
Thijssen等研究人员刚刚完成了一项临床试验，表明血浆磷酸化tau蛋白181位点水平可以将AD与健康人群区分开来。研究人员在八个队列中研究了血浆pTau181，包括362名个体，年龄分布在58至70岁之间，其中有健康对照组（HC），轻度认知障碍组（MCI），AD组，和其他5种不同类型的额颞叶痴呆组。与HC相比，AD组中pTau181在血浆中的含量升高了3.5倍，而MCI组则有中等水平的升高。相反，所有额颞叶痴呆类型的患者，其血浆pTau181含量与HC组基本相同，这表明血浆pTau181可以将临床诊断为AD的患者与其他痴呆类型患者区分开[5]。
5、p-tau与认知障碍
Janelidze等研究发现血浆pTau181可将AD与非AD神经退行性疾病区别开来，其准确性与Tau PET和CSF pTau181相似[6]。
6、结论
综上所述，这里讨论的结果表明，血液中的p-tau生物标志物是检测AD、监测病情发展和进行鉴别诊断的一种有前途的方法，因此适合用于临床诊断和预后，以及评估候选治疗方法。
参考文献
[1] Meng J , Lei P . Plasma pTau181 as a biomarker for Alzheimer's disease[J]. MedComm, 2020, 1.
[2] Mielke M M , Frank R D , Dage J L , et al. Comparison of Plasma Phosphorylated Tau Species With Amyloid and Tau Positron Emission Tomography, Neurodegeneration, Vascular Pathology, and Cognitive Outcomes[J]. JAMA Neurology, 2021(4).
[3] Karikari TK, Ashton NJ, Brinkmalm G, Brum WS, Benedet AL, Montoliu-Gaya L, Lantero-Rodriguez J, Pascoal TA, Suárez-Calvet M, Rosa-Neto P, Blennow K, Zetterberg H. Blood phospho-tau in Alzheimer disease: analysis, interpretation, and clinical utility. Nat Rev Neurol. 2022 Jul;18(7):400-418. doi: 10.1038/s41582-022-00665-2. Epub 2022 May 18. PMID: 35585226.
[4] Barthélemy, N.R., Li, Y., Joseph-Mathurin, N. et al. A soluble phosphorylated tau signature links tau, amyloid and the evolution of stages of dominantly inherited Alzheimer’s disease. Nat Med 26, 398–407 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0781-z
[5] Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, et al. Diagnostic value of plasma phosphorylated tau181 in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Nat Med. 2020;26(3):387-397.
[6] Janelidze S , Mattsson N , Palmqvist S , et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer's disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer's dementia[J]. Nature medicine, 26(3):379-386.
